Sobre o Estudo NoVa

O estudo NoVa é um ensaio clínico aberto, multicêntrico, controlado e randomizado de iniciativa do investigador. É mais uma parceria entre o Instituto de Pesquisa do Hcor e a BRICNet (Rede Brasileira de Pesquisa em Terapia Intensiva). O Estudo NoVa compara a efetividade do uso de vasopressina precoce versus noradrenalina e vasopressina de resgate em pacientes com sepse dependente de vasopressores.

Nossa hipótese é que o uso de vasopressina precoce pode estar associado a uma redução na mortalidade e na necessidade de terapia substitutiva renal (TSR).

Para testar essa hipótese, planejamos incluir 2800 pacientes com sepse dependente de vasopressores em UTIs de todo o Brasil.

Clinicaltrials.gov: NCT06464510

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Racional do Estudo: Uso de Vasopressina no Tratamento da Sepse

A sepse é uma condição grave definida como uma disfunção orgânica ameaçadora à vida, causada por uma resposta desregulada do corpo a uma infecção. Nos casos mais graves, como o choque séptico, há alterações circulatórias e metabólicas profundas, que aumentam significativamente o risco de morte.

Em 2017, foram registrados cerca de 48,9 milhões de casos de sepse no mundo, resultando em 11 milhões de mortes — o que representa 19,7% de todas as mortes globais. No Brasil, dados indicam que 30% dos leitos de UTI são ocupados por pacientes com sepse, com uma mortalidade que supera 50% entre os pacientes com choque séptico.1

Para o tratamento da sepse, o guia da Campanha Sobrevivendo à Sepse recomenda o diagnóstico precoce, intervenções rápidas, como reposição volêmica para pacientes com disfunção hemodinâmica, e a administração precoce de antibióticos. Um dos pilares desse tratamento é a ressuscitação hemodinâmica com cristaloides intravenosos e o uso de vasopressores em casos de hipotensão.2

Atualmente, a noradrenalina é o vasopressor de escolha no tratamento da hipotensão em pacientes sépticos. No entanto, seu uso pode estar associado a efeitos colaterais importantes, como arritmias cardíacas, alterações imunológicas, de coagulação e metabólicas.3-12

A vasopressina, um hormônio produzido naturalmente pelo organismo, surge como uma alternativa à noradrenalina. Ela age como um potente vasoconstritor ao se ligar ao receptor V1a, presente nas células musculares lisas dos vasos sanguíneos. Além disso, a vasopressina pode trazer benefícios, como o aumento da pressão de perfusão renal.13

O racional deste estudo é baseado na ideia de usar a vasopressina de forma precoce em um dos grupos de pacientes, expondo-os a menores doses e menor tempo de uso da noradrenalina, o que pode reduzir os efeitos colaterais associados a este medicamento. Ao mesmo tempo, esses pacientes receberão vasopressina por um período maior, explorando seus potenciais efeitos benéficos, como a melhora da perfusão renal.

População

 

Critérios de Inclusão

  • Adultos (≥18 anos)
  • Internados em UTI ou com previsão de admissão em UTI nas
  • próximas 12 horas
  • Ressuscitação volêmica adequada
  • Sepse dependente de vasopressores
  • Uso de noradrenalina > 0.05μg/Kg/min e ≤ 0.25μg/Kg/min por ao menos 1 hora e no máximo 24 horas no momento da inclusão

Critérios de Exclusão

  • Uso de noradrenalina > 0.25μg/Kg/min nas últimas 24 horas
  • Doença renal crônica dialítica ou lesão renal aguda que receberam terapia substitutiva renal na internação ou são esperados receber terapia substitutiva renal nas próximas 24 horas
  • Uso de outros vasopressores que não noradrenalina
  • Uso de vasopressores para sepse nos últimos 7 dias
  • Isquemia mesentérica aguda suspeita ou confirmada
  • Anafilaxia ou hipersensibilidade conhecida a droga do estudo
  • Perspectiva de óbito em menos de 24 horas
  • Equipe médica não comprometida a investimento pleno no momento da inclusão
  • Inclusão prévia no estudo

Intervenções


Grupo Vasopressina Precoce

Vasopressina na dose de 0.01UI/min (3ml/h) a 0.04UI/min (12ml/h) após a randomização, objetivando a manutenção da PAm alvo. A manutenção ou aumento da noradrenalina poderá ocorrer somente após a titulação vasopressina tiver atingido sua dose máxima (0.04UI/min) e o paciente com PAm abaixo do alvo. Poderá ocorrer situações em que o único vasopressor em uso será a vasopressina.


Grupo Vasopressina de Resgate

Vasopressina será iniciada somente quando participante atingir dose de noradrenalina >0.5μg/Kg/min. Nesse momento, terá início a infusão de vasopressina na dose de 0.01UI/min (3ml/h) que poderá ser titulada até a dose máxima de 0.04UI/min (12ml/h) para atingir a PAm alvo.

Desfechos

Desfecho primário composto de mortalidade por todas as causas ou terapia substitutiva renal em 28 dias. A hipótese principal é que a associação precoce de vasopressina reduz o desfecho composto em pacientes com sepse dependente de vasopressores internados em UTI.

Patrocinador e Financiador

O Hcor e a BRICNet possuem total controle independente sobre o estudo e são os únicos responsáveis por sua condução. O Hcor, dessa forma, assume também a responsabilidade como patrocinador do estudo, em conformidade com as regulamentações aplicáveis.
A Biolab Sanus Farmacêutica Ltda (Brasil) fornecerá a vasopressina (Encrise®) utilizada no estudo, além de oferecer apoio financeiro ao patrocinador. Vale destacar que a Biolab Sanus Farmacêutica Ltda não terá acesso a dados que possam identificar pacientes individualmente, não participará do desenvolvimento do protocolo, não influenciará decisões relacionadas ao andamento do estudo, nem estará envolvida na decisão de publicação dos resultados.

Referencias

  1. Machado FR, Cavalcanti AB, Bozza FA, et al. The epidemiology of sepsis in Brazilian intensive care units (the Sepsis PREvalence Assessment Database, SPREAD): an observational study. The Lancet Infectious Diseases 2017;17(11):1180-1189. DOI: 10.1016/S1473-3099(17)30322-5.
  2. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 2021;47(11):1181-1247. (In eng). DOI: 10.1007/s00134-021-06506-y.
  3. Stolk RF, van der Poll T, Angus DC, van der Hoeven JG, Pickkers P, Kox M. Potentially Inadvertent Immunomodulation: Norepinephrine Use in Sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2016;194(5):550-8. DOI: 10.1164/rccm.201604-0862CP.
  4. Wenisch C, Parschalk B, Weiss A, et al. High-dose catecholamine treatment decreases polymorphonuclear leukocyte phagocytic capacity and reactive oxygen production. Clin Diagn Lab Immunol 1996;3(4):423-8. DOI: 10.1128/cdli.3.4.423-428.1996.
  5. van der Poll T, Jansen J, Endert E, Sauerwein HP, van Deventer SJ. Noradrenaline inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor and interleukin 6 production in human whole blood. Infect Immun 1994;62(5):2046-50. DOI: 10.1128/iai.62.5.2046-2050.1994.
  6. Huang HW, Tang JL, Han XH, Peng YP, Qiu YH. Lymphocyte-derived catecholamines induce a shift of Th1/Th2 balance toward Th2 polarization. Neuroimmunomodulation 2013;20(1):1-8. DOI: 10.1159/000343099.
  7. Ramer-Quinn DS, Baker RA, Sanders VM. Activated T helper 1 and T helper 2 cells differentially express the beta-2-adrenergic receptor: a mechanism for selective modulation of T helper 1 cell cytokine production. J Immunol 1997;159(10):4857-67. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9366411).
  8. Lyte M, Freestone PP, Neal CP, et al. Stimulation of Staphylococcus epidermidis growth and biofilm formation by catecholamine inotropes. Lancet 2003;361(9352):130-5. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)12231-3.
  9. Sandrini S, Alghofaili F, Freestone P, Yesilkaya H. Host stress hormone norepinephrine stimulates pneumococcal growth, biofilm formation and virulence gene expression. BMC Microbiol 2014;14:180. DOI: 10.1186/1471-2180-14-180.
  10. von Kanel R, Dimsdale JE. Effects of sympathetic activation by adrenergic infusions on hemostasis in vivo. Eur J Haematol 2000;65(6):357-69. DOI: 10.1034/j.1600-0609.2000.065006357.x.
    Adeva-Andany M, Lopez-Ojen M, Funcasta-Calderon R, et al.
  11. Comprehensive review on lactate metabolism in human health. Mitochondrion 2014;17:76-100. DOI: 10.1016/j.mito.2014.05.007.
  12. Rizza RA, Cryer PE, Haymond MW, Gerich JE. Adrenergic mechanisms of catecholamine action on glucose homeostasis in man. Metabolism 1980;29(11 Suppl 1):1155-63. DOI: 10.1016/0026-0495(80)90025-6.
  13. Russell JA. Bench-to-bedside review: Vasopressin in the management of septic shock. Crit Care 2011;15(4):226. (In eng). DOI: 10.1186/cc8224.

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